По одной из легенд церковь основана на месте темницы, в которой провел свои последние дни великомученик, а по другой – на месте его могилы. Через столетие после основания базилики здесь был построен более просторный храм неким вельможей Леонтием из Иллирии в честь чудесного исцеления от страшной болезни.

В ходе данного строительства были обнаружены мощи Св. Димитрия, которые до сих пор хранятся в базилике. С 629 по 634 годы церковь была перестроена и восстановлена после пожара, практически полностью уничтожившего ее. Именно этот вид и имеет на сегодняшний день базилика, за исключением некоторых частей интерьера, созданного в 9-ом столетии, а также некоторых фресок 17-го столетия. В конце 12-го века базилика Св. Димитрия была разграблена и осквернена норманнами, однако вскоре была восстановлена и расширена: в конце 13-го столетия основное здание получило пристройку виде небольшого придела преподобного Евфимия.

В период времени с конца 15-го и до начала 20-го столетий церковь была обращена в мечеть ввиду того, что город находился под властью турок. Именно тогда и были утрачены многие фрески и мозаики под толстым слоем штукатурки и новосозданных стен. После пожара 17-го года прошлого века базилику начали восстанавливать только спустя десятилетие. В ходе реставрационных работ были обнаружены мозаики, фрески, вход в крипту и емкость с кровью Св. Димитрия. В 1948 году после завершения восстановительных работ церковь была освящена. Внешний вид базилики полностью соответствует раннехристианскому эллинистическому стилю: основное здание имеет форму четырехгранника, кровля церкви не имеет купола и т. д.